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药 剂 学
1 绪 论
主要授课内容
l 药剂学的定义，常用术语
l 药剂学的任务，分支学科，发展
l 药物制剂的分类与命名
l 新制剂的注册办法
l 药典与处方
l 药品生产质量管理规范与药品安全试验规范
1.1 药剂学的基本概念与重要性
（一）、基本概念
药物（drug）
药物剂型（dosage form）
² 临床上不能用原料药给药，所以要做成一定的给药形式，这种给药的形式就是药物剂型
² 简称剂型
² 如片剂、胶囊、注射剂、软膏剂、气雾剂等
² 适合于医疗用途
² 剂型要符合临床的要求
² 剂型必须与给药途径相适应
² formulation
药物输送系统（Drug Delivery Systems，DDS）
² DDS是由临床需要而发展来的
² 具有缓释、控释或靶向等功能的药物新剂型
² 可以理解为药物新剂型
药物制剂（Preparation）
² 是有一定的质量标准，适合临床用药要求，规定有适应症、用法和用量的药品
² 制剂与药品基本上是同一概念
² 简称制剂或药剂
² 剂型是集体名词，制剂是剂型中的具体品种
² 例如罗红霉素片、青霉素注射液、头孢克洛胶囊、醋酸氟轻松软膏、甲硝唑栓、盐酸异丙肾上腺素气雾剂等
² 制剂包括化学药品、中成药、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品、诊断药品几大类
方剂（Prescription）
² 是指按医师临时处方，专为某一病人调制的具有明确的用法和用量的制剂
药剂学（Pharmaceutics）
² 是研究制剂的处方设计、基本理论、生产技术和质量控制等的综合性应用技术科学
² 药剂学是一门应用科学
制剂学
² 是研究制剂生产工艺技术及相关理论的科学
² 制剂学的重点是生产工艺
² 与药剂学比较接近
调剂学（Dispensing pharmaceutics）
² 是研究方剂的配制、服用等有关方法与原理的科学
（二）、药剂学的重要性
l 医药产业在国民经济中的重要性
l 药剂学研究在药品开发中的重要性
l 药物剂型与药品质量、疗效、安全性、顺应性等密切相关
l 药剂学是一门必不可少的药学专门知识
化学 评价 制剂 应用
1.2 药剂学的任务
l 研究药剂学的基本理论与新技术
l 开发新剂型和新制剂
l 开发新型的药用辅料
l 整理与开发中药新品种
l 研究和开发新型的制药机械和设备
1.3 药剂学的分支学科
工业药剂学、物理药剂学、生物药剂学、药物动力学
工业药剂学（Industrial pharmacy）
² 是研究制剂工业化生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理等的一门分支学科
² 普通药剂学以工业药剂学为主
物理药剂学（Physical pharmacy）
² 是应用物理化学的原理和手段， 研究剂型、制剂的各种性质及其内在规律的一门分支学科
² 也称为物理药学
² 为新剂型、新制剂的设计和开发提供理论依据
生物药剂学与药物动力学
（Biopharmaceutics and Pharmacokinetics）
² 前者是研究药物、剂型、生物因素与药理效应之间关系的科学
² 后者是研究药物在体内的经时变化过程的科学
临床药学（Clinical pharmacy）
² 涉及药房管理、临床药理、临床药动学和医院制剂等
² 医院制剂与药剂学密切相关
² 临床药动学是应用药动学的原理来指导临床合理用药的科学
药用高分子材料学(Polymers in Pharmacy)
² 是研究各种药用高分子材料的合成、结构和理化性能的科学
² 对提升制剂质量、实现新功能有重要作用
药剂学与相关分支学科的关系
1.4 药剂学的发展
l 药剂学的历史, 药剂学的研究进展
(一)、药剂学的历史
中国古代药剂学
² 最初 新鲜的动植物捣碎后药用
² 夏商周 汤、酒、洗、饼、曲、丸、膏剂
² 东汉 栓剂、糖浆剂等
² 晋代 锭剂、条剂等
² 唐代《新修本草》我国第一部，世界最早的国家药典
² 宋代 官办药厂，规模生产成方制剂，我国最早的国家制剂规范
² 明代《本草纲目》收载剂型61种
古埃及的药剂学
² “Ebers纸草文稿”（公元前1550年）--德国学者在木乃伊墓穴中发现
² 800多处方+700多药物：植物药、矿物药、动物药
² 处方载体：啤酒、葡萄酒、牛奶、蜂蜜
最古老的成文处方：公元前3000年在粘土板刻出
欧洲古代药剂学
² 希腊人希波克拉底（Hippocrates,公元前460—前377）创立了医药学；
² 希腊医药学家格林（Galen，公元129-199年）制备了各种植物药的浸出制剂，被称为格林制剂（Galenicals）。
² PharmaconàPharmacy
现代药剂学
² 1843年出现了模印片Brockedon (160年)
² 1847年发明了硬胶囊Murdock
² 1862年有了加压包装的概念
² 1876年出现了压制片Remington
² 1886年发明了安瓿 Limousin
² 1847年德国药师莫尔（Mohr）出版了第一本药剂学教科书《药剂工艺学》，意味着药剂学已经成为一门独立的学科。
² 1947年 研制成缓释制剂
² 70年代后 缓、控释制剂和靶向制剂
(二)、药剂学的研究进展
1983,Tomlinson将现代药物制剂的发展分为四个时代：
第一代：普通制剂
第二代：缓释制剂（40年代中期）
第三代：控释制剂（70年代开始）
第四代：靶向制剂（70年代开始）
第五代：智能制剂
l 普通剂型及制剂：仍然是主体，自身在发展，新剂型可借用
l 新型给药系统
普通剂型及制剂
(Conventional dosage form and preparation)
² 新型设备：智能化压片机、高速压片机、高效包衣机等
² 新辅料：专门化、规格多样化、性能多样化等
² 新技术：固态分散、包合、一步制粒、纳米结晶、冷冻干燥等
² 质量标准的提高：溶出度、含量均匀度、生物利用度等
² 新外观、功能或用途：薄膜衣片、多层片、干法包衣片、分散片、咀嚼片、可溶性片、微型片、心形片、环形片等
药物新型给药系统(new DDS)
口服缓、控释给药系统，经皮给药系统，靶向给药系统，生物技术药物给药系统，中药新型给药系统
口服缓/控释给药系统
(Oral sustained or controlled release systems)
² 定速释放系统(Sustained or controlled release systems)
² 定位释放系统(Site-specific release systems)
² 定时释放系统(Time-controlled release systems)
经皮给药系统
(Transdermal drug delivery systems）
靶向给药系统
(Targeting drug delivery system）
² 被动靶向
² 主动靶向
² 物理化学靶向
生物技术药物给药系统
(DDS for biotechnological drugs)
² 控释型注射给药系统
² 非注射给药系统
中药新型给药系统
(DDS for traditional Chinese medicine)
² 传统制剂的改革
² 中药新剂型
² 新辅料
² 新技术
1.5 药物制剂的分类与命名
(一)、药物制剂的分类
l 按形态、分散系统、给药途径分类
按形态分类
² 液体剂型（如溶液剂、注射剂等）
² 固体剂型（如片剂、胶囊剂等）
² 半固体剂型（如软膏剂、凝胶剂等）
² 气体剂型（如气雾剂、喷雾剂等）
按分散系统分类
² 溶液型
² 胶体溶液型（凝胶剂、胶浆剂和涂膜剂等）
² 乳状液型（乳剂和微型乳剂等）
² 混悬液型（洗剂和混悬剂等）
² 气体分散型
² 固体分散型
按给药途径分类
l 经胃肠道给药的剂型
片剂、口服液、栓剂等
l 不经胃肠道给药的剂型
（1）注射给药 静注、肌注、皮下、皮内等
（2）呼吸道给药 吸入剂、喷雾剂、气雾剂等
（3）皮肤给药 洗剂、搽剂、软膏剂、贴剂等
（4）粘膜给药 滴眼剂、滴鼻剂、舌下片剂等
(二)、药物制剂的命名
l 剂型的命名
l 制剂的命名
剂型的命名
² 按形状命名：片剂、丸剂、颗粒剂、散剂
² 按给药途径命名：注射剂、滴眼剂、滴鼻剂
² 形状与给药途径结合命名：阴道用栓剂、注射用粉末
² 形状与功能结合命名：缓释胶囊，分散片
² 按给药系统命名：控释、结肠定位、靶向给药系统等。
常规制剂命名
² 原料药名 + 剂型名：
吲哚美辛胶囊、庆大霉素注射液、茶碱缓释片
² 用途或特点的词汇 + 原料药名 + (剂型名)
注射用头孢呋辛钠、胶体酒石酸铋胶囊、浓氯化钠注射液、重组人胰岛素注射液
复方制剂命名
² 2组份时：二个药名并例，后加制剂名。
克拉维酸钾羟氨苄青霉素片、葡萄糖氯化钠注射液、卡托依那双普利片（卡托普利+依那普利）
² 3组份时：每药名取1、2字并例，后加制剂名。
阿咖酚散（阿司匹林+咖啡因+乙酰氨基酚）
右芬那敏伪麻糖浆
² 4组份时：每个药名取一字并例，后加制剂名。
氨非咖敏片（乙酰氨基酚+非那西丁+咖啡因+安苯那敏）
氨麻美敏片、愈麻美敏口服液
² 4以上组份时：前加复方二字，从二至三个药名中各取一至二个字并例，后加制剂名。
复方甲氧非那敏片（甲氧苄啶+非那西丁+安苯那敏，等）
1.6 药典与处方
(一)、药典
(Pharmacopoeia）
² 是—个国家记载药品规格和标准的法典
² 由政府颁布施行，具有法律约束力
² 反映一个国家的药品生产、医疗和科技水平
² 药典收载的品种是疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药物及其制剂
² 药典规定的项目：药物或制剂的质量标准，是药品生产、检验、供应与应用的重要依据
² 不是最高标准
中华人民共和国药典
² 1953年版 收载原料及制剂531，第1部药典
² 1963年版 收载1310种，分成一部和二部
² 1977年版 收载1925种
² 1985年版 收载1489种，第1部英文中国药典
² 1990年版 收载1751种
² 1995年版 收载2375种
² 2000年版 收载2691种，指导原则
主要内容：
² 原料：性状、鉴别、检查、含量测定、作用与用途、贮藏、制剂
² 制剂：性状、鉴别、检查、含量测定、作用与用途、用法与用量、注意、规格、贮藏
其它国家药典
² 美国药典（简称U.S.P）
² 英国药典（简称B.P）
² 日本药局方（简称J.P）
² 欧洲药典
² 国际药典（简称Ph.Int.I）
3.《中华人民共和国药品标准》
(二)、处 方
² Prescription, Recipe
² 是医疗和生产中关于药剂调制的一项重要文件；
² 是医师为了某一患者预防或治疗疾病的需要，给药房（药局）开具的关于制备和发出药剂的书面凭证
处方的分类
² 法定处方
² 协定处方
² 医师处方
处方药与非处方药
² 凡必须凭医师处方才可配制、购买和使用的药品称处方药(Prescription drug)
² 患者不需要凭医师处方即可自行判断、购买和使用的药品称非处方药(Over the counter，OTC）
² 管理上是完全不同的（如广告管理）
1.7 新制剂与新药注册办法
（一）、注册阶段与资料要求
² 二个阶段:申请临床研究、申请生产
² 四个部分:综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床研究资料
（二）、新制剂的主要研究内容
8、 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料
10、质量研究工作的试验资料及文献资料
11、药品标准草案及起草说明，提供标准品、对照品
12、样品的检验报告书
14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料
1.8 药品生产质量管理规范与药品安全试验规范
(一)、药品生产质量管理规范
(Good manufacturing practice，GMP）
² 是WHO制定的世界医药工业生产和药品质量管理的指南和准则
² 是国际医药贸易、相互监督和检查的统一标准
² 对药品生产人员、厂房、设备、卫生、原料、辅料、包材、生产管理、包装、贴签、管理文件、质量管理部门、自检、销售记录、用户意见、不良反应报告等制定了具体的标准和要求
² 我国的GMP状况
(二)、药品安全试验规范
(Good laboratory practice, GLP）
² 是进行药理和动物试验（体内和体外）的指南和准则
² 针对安全试验：急性、亚急性、慢性毒性试验；生殖试验、致癌、致畸、致突变以及其它毒性试验
² 统一规范的实验设计、实验方法和实验管理，确保试验的科学性，保证用药的安全
参考文献
1. Modern Pharmaceutics
2. Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems
3. 陆彬主编<<药剂学>>，中国医药科技出版社，2003
4. 崔福德主编<<药剂学>>，中国医药科技出版社，2003
5. 陆彬主编<<药物新剂型与新技术>>，人民卫生出版社，1998
6. 平其能等编著<<现代药剂学>>，中国医药科技出版社，1998
2 液体制剂
主要授课要点
² 液体制剂的基本概念
² 表面活性剂的基本特性与应用
² 增加药物溶解度的方法
² 液体制剂的防腐
² 混悬剂的性质、制备与质量评价
² 乳剂的性质，制备与质量评定
2.1 液体制剂的基本概念
（一）、液体制剂的定义
² 以不同的分散方法(溶解、乳化或混悬)使药物（固体、液体或气体）以不同程度（包括离子、分子、胶粒、微滴或微粒的形式）分散于介质中制成的液体分散体系
² 灭菌制剂(注射剂与滴眼剂)要专门讲
（二）、液体制剂的分类
1.按分散体系分类
² 均相液体制剂：以分子、离子状态分散于液体介质中构成均相体系
² 非均相液体制剂：以微粒（或微滴）形式分散于液体介质中构成非均相体系
均相液体制剂
² 特点：无相界面，真溶液，热力学稳定体系
² 包括：低分子溶液（<1nm）、高分子溶液（1-100nm）、缔合胶体
非均相液体制剂
² 特点：相界面，粗分散系，热力学不稳定体系
² 包括：疏水性溶胶1-100nm、乳剂>100nm、混悬剂>500nm
2．按给药途径分类
内服： 合剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂
体表用：洗剂、搽剂
外用： 五官科用：滴耳、滴鼻、含漱剂
直肠/阴道/尿道用：灌肠剂、灌洗剂等
（三）、液体制剂的特点
² 吸收、作用快、BA好、刺激小、给药途径多、剂量准
² 稳定性差（物理、化学、生物）、易配伍变化、不方便
（四）、液体制剂的质量要求
² 剂量准确、稳定、无刺激性、具防腐能力
² 均相液体制剂应均匀、澄明
² 非均相液体制剂粒径小、均匀，再分散性
² 口感好，患者易接受
（五）、液体制剂的溶剂#
² 极性：水、乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMSO
² 非极性：脂肪油、液体石蜡、油酸乙酯等
² 理化性质：介电常数（相似相溶）、渗透压、表面张力、粘度、pH、pKa
² 其它性质：生理相容性、刺激性、毒性
² 首选水，其次乙醇、甘油、植物油等
2.2 表面活性剂的基本特性与应用
（一）．表面活性剂基本概念
定义：凡能显著降低溶液表面张力的物质
结构：两亲性基团，有亲水、亲油基团
亲水基团：羧酸基、磺酸基、氨基或胺基、羟基等
亲油基团：碳氢链等
表面活性剂的分类
离子型、非离子型
非离子型
² 多元醇等
² 脂肪酸、醇、烷烃、芳烃等
² 酯键、醚键相连
离子型
² 阴离子型：极性基团是阴离子
² 阳离子型：极性基团是阳离子
² 两性型： 电荷相反的二种基团
如肥皂：长链烷烃的脂肪酸根，即R·COO-
如季铵化合物：长链烷烃基的季铵基，即RN+(CH3)3
如氨基酸类：R-NHCH2-CH2COOH
(二)、常用表面活性剂
1. 吐温类
² 化学名：聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类(聚山梨酯)
² 特点：非离子型，粘稠、黄色液体，混合酯，亲水，对热稳定, 不受pH影响，应用广,增溶剂、O/W乳化剂
2.司盘类（F）
² 化学名：脱水山梨醇脂肪酸酯类(聚山梨坦)
² 特 点：非离子型，粘稠、油状液，亲油，是混合酯，W/O乳化剂，或辅助乳化剂
3.聚氧乙烯脂肪酸酯类
² 通式：R·COO·(C2H4O)n·H
² 代表：卖泽、聚氧乙烯40硬酯酸酯、Cremophor
² 特点：非离子型，水溶性，乳化能力很强，O/W乳化剂
4.聚氧乙烯脂肪醇醚类
² 通式：R·O(CH2OCH2)n·H
² 代表：苄泽类、平平加
² 特点：非离子型，水溶性，O/W乳化剂
5.聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物
² 通式：HO(C2H4O)a—(C3H6O)b—(C2H4O)aH
² 代表：普朗尼克F68(泊洛沙姆 188)
² 特点：非离子型，亲水性，用途广，增溶能力较弱，O/W乳化剂，可用于静脉给药；HLB值在0.5-30之间，随分子量增加，本品由液态变为固态
6．硫酸化物
² 通式：R-OSO3-M+。
² 代表：十二烷基硫酸钠(月桂醇硫酸钠)等
² 特点：阴离子型，乳化性很强，稳定，有刺激性，主要外用
7．季铵类(阳性皂)
² 代表：苯扎溴铵(新洁而灭)等
² 特点：阳离子型，水溶性大，稳定，表面活性及杀菌作用强，用于杀菌、防腐
8．卵磷脂
² 结构： 磷酸型阴离子+季铵盐型阳离子+疏水基团
² 特点：天然两性离子型，透明或半透明黄色油脂状，不耐热，易水解。不溶于水，对油脂乳化性强，可用于IV
² 组成：大豆磷脂与卵黄磷脂，组成十分复杂
² 用途：脂质体，乳剂等
（三）、表面活性剂的基本性质
1.形成胶束
² 饱和吸附现象
² 疏水基团自发结合在一起，亲水基团指向水，n个表面活性剂分子缔合成胶束(Micelle)
² 特点：自发进行、热力学稳定体系
临界胶束浓度（critical micelle concentration,CMC）
² 表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度称为临界胶束浓度
² CMC是形成胶束的难易程度的量度
胶束的结构与形状
² 达CMC后，胶束呈球形
² 浓度↑，缔合度↑，出现圆柱形、六角柱形、板状、层状
胶束的特性
² 核-壳结构，可包裹、插入、镶嵌极性不同的分子与基团
² 使溶液理化性质急剧变化，如电导、渗透压、表面张力等
² 故可借此测定CMC
2.亲水亲油平衡值
定义
² 表面活性剂的亲水、亲油基对水、油的综合亲合力称为亲水亲油平衡值（HLB值）
² HLB：hydrophile-lipophile balance
HLB值的确定
² 液体石蜡的HLB值定为0，
² 十二烷基硫酸钠的HLB值定为40，
² 其它HLB值为0-40
² HLB值大，亲水性强，反之则小
混合表面活性剂的HLB值
HLBA·WA + HLBB·WB
HLB = —————————
WA + WB
WA、WB表示非离子型表面活性剂A、B的量
HLB值理论计算方法
² HLB=S（亲水基HLB数）-S（亲油基HLB数）+7
² 例子：十二烷基硫酸钠(阴离子型)：
² HLB=38.7-（0.475´12）+7=40
3．克氏点与昙点(F)
克氏点
² 温度升高，离子型表面活性剂溶解度增大
² 克氏点：使离子型表面活性剂溶解度急剧增加的温度
² 克氏点对应的浓度，就是CMC(该温度下的)
²
起昙与昙点
l 有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂，温度↑某点，溶解度↓↓，混浊，起昙
l 温度↓低于此温度时，溶液由浊变清，此相变温度称为昙点
起昙的原因和意义
² 聚氧乙烯链与水成氢键
² 温度↑至昙点，氢键破坏，溶解度下降
² 此类表面活性剂的昙点在70-100℃
² 含此类表面活性剂制剂在灭菌时有可能出现质量问题
4．表面活性剂的配伍
² 表面活性剂与原辅料之间
² 表面活性剂之间
² 特别是离子型的表面活性剂
5．表面活性剂的生物学性质
² 对药物吸收、胃排空、生物膜的通透性可能有影响
² 还可能与蛋白质发生相互作用
² 毒性与安全性（溶血性、刺激性等）
（四）、表面活性剂在药剂学中的应用
1.增溶剂(solubilizers)
² 增溶：表活剂增大药物在水中溶解度并形成澄清溶液的过程(solubilization)
² 增溶剂：有增溶能力的表面活性剂
² 最适HLB：15-19.
² 意义：增加溶解度
2.乳化剂(emulsifiers)
² 乳化：在乳化剂存在下一种液体的液滴分散在另一种不互相溶的液体中的过程(emulsifying)
² 乳化剂：有乳化作用的表面活性剂
² 最适HLB：3-8(W/O),8-16(O/W)
² 意义：制备乳化剂
3.润湿剂(wetters)
² 润湿：液体在固体表面的铺展(贴附)(wetting)
² 润湿剂：有润湿作用的表面活性剂
² 最适HLB：7-9
² 意义：制备混悬剂、增加药物的溶出或与生物膜的接触
2.3增加药物溶解度的方法
² 不少药物的溶解度达不到治疗需求
² 液体药剂的给药剂量是有限的
溶解度的定义
² 在一定温度和压力下，一定量的饱和溶液中溶解的溶质的量(Solubility)
² 中国药典：按一份溶质在多少份数溶剂中溶解，定义为极易溶、易溶、溶解、略溶、极微溶解、几乎不溶解
（一）、影响药物溶解度的因素
1. 药物与溶剂的极性
2. 温度
一般药物溶解是一个吸热过程
3. 其它因素
同离子效应、离子强度、pH、药物的晶型、粒子大小及分布，等
(二)、溶解速度及影响因素
1. 溶解速度
² 定义：在一定的温度和压力下，单位时间内溶质溶出的量
² 意义：是难溶性药物吸收的关键因素
2. 溶解速度及影响因素
l Noyes－Whitney方程
dC/dt=KS(Cs-C)
K=D/V L
² 药物方面：溶解度、粒子大小、晶型等
² 条件方面: 温度、介质、搅拌
（三）、增加药物溶解度的方法
1. 制成盐类
² 某些难溶性有机酸、有机碱类药可用相应的碱或酸制成盐
² 考虑因素：哪种盐最好？溶解度？pH？稳定性？吸湿性？毒性及刺激性等
如：氨基水杨酸--氨基水杨酸钠
2. 应用混合溶剂
² 水中加入甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇等与水互溶的有机溶剂(潜溶剂，cosolvent)
² 如：氯霉素水中溶解度为0.25%，25%乙醇+55%的甘油可制成12.5%的溶液
3 加入助溶剂(hydrotropic agents)
² 一些难溶性药物当加入第三种物质时，能够增加其在水中的溶解度而不降低药物的生物活性，称此过程为助溶
² 加入的第三种物为低分子化合物，称为助溶剂
² 机理：可溶性络盐、复盐、复合物
² 分类：无机物、有机酸及盐、酰胺化合物
例 子
² 碘化钾：I2从1：2950增至1：20
² 苯甲酸钠：吗啡因从1：50增至1：1.2
² 乙二胺：茶碱从1：20增至1：5
4. 使用增溶剂
增溶机理(图)
影响增溶的因素
a 增溶剂的种类
² 种类
² 同系物中碳链愈长，其增溶量愈大
² 非极性药+非离子型，HLBá，增溶量á
² 弱极性药（如维生素A棕榈酸酯），结果相反
b药物的性质
² 药物的极性、是否解离、药物分子量（与增溶量成反比）
c增溶剂加入的顺序
² 增溶剂+水（互溶），+药=药物几乎不溶
² 药+增溶剂（互溶），+水=增溶效果好
例子：吐温对维生素A棕榈酸
d增溶剂的用量（三元相图，试验）
5. 其它方法(？)
2.4 液体制剂的防腐（Preservation）
防腐: 防止和抑制微生物生长繁殖
(一)、防腐的重要性
² 液体制剂易被微生物污染而霉变
² 多含水，或糖、蛋白质等营养物
² 即使抗生素溶液，仍可能染菌而霉变
² “药品卫生标准”对液体制剂规定了微生物限量
² 口服:1g/1ml不得捡出大肠杆菌，不得检出活螨；
² 外用:1g/1ml不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌
(二)、防腐措施
² 减少、防止环境污染
² 严格控制溶剂与原辅料的质量
² 处方设计、工艺选择、管理
处方设计、工艺选择、管理
n 处方设计：pH调节、加防腐剂
n 制备过程：操作温度、时间、人员、洁净状态、器具/包材灭菌处理
（三）、防腐剂(Preservative)
² 能够抑制微生物生长繁殖的物质称为防腐剂
² 能破环和杀灭微生物的物质为杀菌剂
优良防腐剂的选择条件
² 用量应很小，无毒性和刺激性
² 能溶于制剂，并达有效抑菌浓度
² 性质稳定、不与有效成分发生作用
² 抑菌活性强，范围广
² 无特殊气味、味道
² 用于乳化剂时有合适的油水分配系数
常用防腐剂
1．羟苯烷基酯类(尼泊金类)（甲乙丙丁）
² 在酸性溶液中抑菌作用较强
² 烷基碳数增加，抑菌活性增强，溶解度降低（丁酯活性最强）
² 两种酯合并使用具有协同作用（乙丙，乙丁）
² 易与吐温类、PEG等络合，抑菌性下降
2．苯甲酸及钠盐
² 在酸性溶液中抑菌作用强（最佳pH值约为4）
² 用量与溶液的pH值相关
² 与尼泊金合用，可防止霉变与发酵，适用于中药液体制剂
3．山梨酸
² 在酸性溶液中作用强（最佳pH值约为4.5）
² 合用具有协同作用（对霉菌、酵母菌效果好）
² 不太稳定，与吐温有配伍，有吸咐问题等
4．苯扎溴铵(新洁尔灭)
² 阳离子型表面活性剂，水溶性
² 性能稳定、耐酸碱、耐热
² 无刺激性、对器具无腐蚀作用
5．其他防腐剂
醋酸洗必泰，乙醇（20%）、甘油（30%）、丙二醇及薄荷油等
2.5 液体制剂（Liquid Prepration）
主要授课内容
² 溶液型液体制剂
² 高分子溶液剂
² 混悬型液体药剂
² 乳剂型液体药剂
一、溶液型液体制剂
指小分子药物以分子、离子状态分散在溶剂中制成的供内服、外用的液体剂型
(一)、溶液剂（solutions）
l 定义: 药物溶解于溶剂中形成的澄明液体制剂。一般指化学药物的内服或外用的均相澄明溶液。
l 制法：溶解法、稀释法、化学反应方法
l 注意：配制方法，添加剂，与合剂、口服液等的区别
l 配制方法举例（顺序、方法）：
² 易挥发药物最后加
² 溶解度小的先溶解
² 难溶性药物先助溶或增溶
² 溶解慢的可粉碎、搅拌、加热等
² 易氧化药物不宜加热溶解
² 要用适当的方法滤清
² 水不是一次性加到足量
l 例子：复方碘溶液
过氧化氢溶液
(二)、糖浆剂(syrups)
l 定义：指含有药物、芳香物质的浓蔗糖水溶液
l 分类：矫味糖浆(单-、橙皮-)
药用糖浆(枸橼酸哌嗪-)
单-：纯蔗糖的近饱和水溶液，含蔗糖65%(g/g)
l 制法：溶解法(热、冷溶法)
混合法（药物+糖浆）
l 注意：特点，防腐，加药方式，生产环节
l 例子：单糖浆：蔗糖850g®蒸馏水1000ml
枸橼酸哌嗪糖浆；
感冒咳嗽糖浆；
(三)、芳香水剂(aromatic waters)
l 定义：系指芳香挥发性药物(多为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。也可用乙醇和水混合溶剂制成芳香水剂。
l 制法：溶解法、稀释法、蒸馏法（药材）；多临用前稀释
l 特点：芳香味，浓度低
l 例子：浓薄荷水：薄荷油20 ml，95%乙醇600 ml®蒸馏水1000ml
（四）、醑剂(spirits)
l 定义：一般指挥发性药物的浓乙醇溶液剂，可供内服与外用，用于制备芳香水剂的药物一般均可制成醑剂
l 制法：溶解法、蒸馏法
l 特点：乙醇浓度高（60-90%）；挥发油不稳定（氧化、酯化、聚合），密闭，不宜放置过久
l 分类：治疗剂（樟脑-、芳香氨-）、芳香剂（复方橙皮-、薄荷-）
l 例子：樟脑醑：樟脑100g®95%乙醇1000ml
（五）、甘油剂(glycerins)
l 定义：指药物溶于甘油制成的外用溶液剂
l 制法：溶解法、化学反应法
l 特点：黏稠、吸湿，有滋润、长效作用
l 例子：碘甘油：碘、碘化钾溶于蒸馏水，再与甘油混合均匀
（六）、其它（others）
l tinctures，paints，mixtures，lotions，ear drops，nasal drops，liniments，clysma，garles
2.6 高分子溶液剂
l 亲水性高分子溶液剂，胶浆剂
l 定义：高分子溶于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂
l 特点：真溶液、均相体系、热力学稳定体系
（一）、高分子溶液的性质
是由其结构特征、大分子量所决定的
l 分子量在103-107，多数104以上
l 结构上：长链,有嵌段、交替、无序、支链共聚物
１.高分子化合物的溶解特性
l 溶胀(swelling)：有限溶胀（溶剂分子进入高分子的过程,时间长）
l 溶解：无限溶胀/溶解平衡
l 影响因素：溶剂、分子结构
l 加速溶胀：加热、搅拌（淀粉浆、明胶）
l 自然溶胀：不加热、不搅拌（胃蛋白酶合剂）
2．溶液中高分子化合物的荷电
l 荷电原因：解离，吸附，pH改变（如蛋白质），
l 高分子化合物一般带负电荷；而琼脂、血红素等则带正电荷
l 意义：如微囊的制备、稳定性等
3．高分子溶液的胶凝
l 胶凝与凝胶（gelation and gel）：一定条件下（温度、pH、介质改变等），线性高分子链伸展，相互靠近，产生交联，形成含有大量溶剂分子的网状结构
l 特点：半固体状，有一定强度、弹性、塑性；胶凝具有可逆性（微囊的制备）
l 例子：明胶溶液、琼脂溶液
4．高分子溶液的稳定性
l 关键：水化作用（主要）、荷电
l 盐析(salting out)：加大量中性电解质或脱水剂（乙醇、丙酮等），可破坏高分子的水化膜，使其脱水、析出。
l 陈化(aging)：静置可自动凝聚沉淀析出。影响因素包括盐、pH、射线等
5.其它性质
l 渗透压: p > RTC/M
l 粘度与分子量: [h]= KMa
（二）、高分子溶液剂的制备
l 稳定性因素
l 溶解特性
l 例子: 胃蛋白酶合剂，盐酸可卡因胶浆，聚维酮碘
2.7 溶胶（Sols）:新型的纳米给药系统
溶胶的性质（光学、电学、动力学、稳定性）
制备方法（分散法、凝聚法）
溶胶的双电层结构#
l ξ电位可用来表征胶体溶液的稳定性。
l ξ电位越高，胶粒间排斥力越强，溶胶体系越稳定；
l 当ξ电位降至25mv以下时，溶胶粒子凝聚速度增大，溶胶稳定性下降。
2.8 混悬剂(Suspensions)
l 定义：系指难溶性固体药物的微粒形成分散于液体介质中形成的非均相液体制剂
l 药物粒子一般在10μm 以下，有的可达50μm，甚至更大
l 特点：粗分散体系,热力学不稳定体系
适合制成混悬剂的药物
l 药物的溶解度不能满足剂量要求
l 在溶液中稳定性差且溶解度又低的药物
l 为了达到缓释目的
l 剂量小或毒性大的药物不宜作成混悬剂
混悬剂的种类
l 大多数混悬剂是液体制剂
l 干混悬剂，
l 剂型：合剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂
混悬剂的质量要求
l 微粒大小应符合用途与给药途径的要求
l 微粒沉降慢，沉降后不结块，振摇后可再分散
l 有一定的黏度
l 外用混悬剂应容易涂布
（一）、混悬剂的物理稳定性及影响因素
1.DLVO理论#
2．混悬剂中粒子的沉降速度
stokes定律（近似）：
V=
V：微粒的沉降速度（cm/s）；γ：微粒半径（cm）
ρ1，ρ2：分别为微粒和分散介质的密度（g/cm）
η：为分散介质的粘度（g/cm.s）； g：为重力加速度(cm/s2)
由公式表明：也提示解决稳定性的方法。
l V与微粒半径γ成正比。γ小，可使V减小，使体系稳定。
l V与密度差成正比。密度差小，V减小，使体系稳定。
l V与粘度η成反比，η增加，可使V下降，使体系稳定
3．其他影响因素
l 粒径的均匀性#
l 晶型：氯霉素A、B、C、无定型，B和无定型有效；
l 晶癖：碳酸钙，圆柱状晶下沉后易分散，针状晶不易分散
l 温度：沉降、絮凝、溶解速度与程度
l 浓度：浓度高易沉降
（二）、混悬剂的稳定剂
1.润湿剂（Wetters）
l 定义：能改善微粒表面润湿性能的添加剂
l 作用：增加微粒表面亲水性
l 最佳HLB值：7-9
l 常用润湿剂：吐湿类、SDS、泊洛沙姆等
2、助悬剂(Suspending agents)
l 机理：增加介质粘度、微粒亲水性，吸附于界面形成保护膜，防止粒间聚集、转晶
l 品种：
1. 低分子助悬剂（甘油、糖浆）
2. 高分子助悬剂
天然：黄原胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、桃胶、琼脂、白及胶、海藻酸、淀粉
合成/半合成：MC、CMC钠、HPC、HPMC、PVP、卡波普、葡聚糖
硅皂土：天然胶状的含水硅酸铝
3．触变性胶
触变性流体#
l 现象：含某些物质的流体，静置时形成网状结构，顷倒或振摇时，网状结构破坏，粘度突然变小，容易流动
l 特点: 静置时粘度大，微粒不沉降
l 例子：PEG溶液，2%硬脂酸铝在植物油，六偏磷酸钠与柠檬酸钠以适当比例(1:0.8-1.2)配成的溶液
3.絮凝剂、反絮凝剂
絮凝与絮凝剂
l 絮凝：加适量电解质(称絮凝剂)使微粒ζ↓，粒间斥力稍低于引力，形成疏松絮状聚集体的过程
l 意义：经振摇可恢复成均匀的混悬剂
l 絮凝剂加量：ζ↓20-25mV为度
l 影响因素：电解质浓度、离子价数
反絮凝与反絮凝剂
l 反絮凝：加电解质(反絮凝剂)使微粒ζ，斥力>引力，阻碍粒间碰撞聚集的过程
l 意义：不絮凝
l 影响因素：电解质种类与加量，加量不同引起絮凝或反絮凝
（三）、混悬剂的制备
l 问题：防止结块、良好的再分散性
l 关键：合理选择、使用稳定剂
1.分散法#
l 方法：粗粒粉碎，再分散到介质中
l 干研磨： 亲水性药，（加液研磨），再分散：氧化锌，炉甘石
l 加液研磨：疏水性药物，再分散
l 水飞法：质重、硬度大的药物
l 设备：研钵、胶研磨#等
l 例子：复方硫磺洗剂#
2.凝聚法
化学凝聚法
l 两种或两种以上物质经化学反应生成难溶性微粒，再分散
l 关键因素是稀溶液、激烈搅拌
例子：口服硫酸钡（钡餐：胃肠透视）
物理凝聚法(微粒结晶法)
l 将热饱和药液，急速搅拌下加到另一冷溶剂中，药物快速结晶，再分散于介质中
l 关键因素药液的饱和程度、温度、搅拌速度、顷倒速度等
l 例子：醋酸可的松滴眼剂
（四）、混悬剂的质量评价
1.微粒大小(Particle size)
微粒大小直接影响制剂的质量、稳定性、药效、生物利用度
显微镜法
l 一般应测定300-600个粒子才具统计意义，若粒径较均匀可测定200个
l 本法测定范围0.2-100μm
库尔特计数法#
l 测定原理：管壁有细孔，内外有电极，微粒通过时，引起电阻变化，两侧电压随粒子体积大小而变化，将电压变化信号转换、放大，输出为粒径与分布的数据
l 特点：方便快捷，粒径范围0.6-150μm
其它方法：光散射法等
2.沉降容积比(Sedimentation rate)
定义：沉降物容积V与沉降前容积V0的比值
F=V/V0=H/H0×100%
l 式中V、V0分别为二者的容积，也可分别用沉降物高度H与混悬剂H0代替。
l F值在0-1之间
l 测定方法：首先测定一定量的混悬剂的体积V0或高度H0，然后静置一定时间，沉降面相对不在改变时测定V或H，代入公式可求出F。
l F值越大，表明混悬剂越稳定
l 2000版药典规定：口服混悬剂静置3小时F值不得低于0.9
3．絮凝度（Flocculation value）
b=F/F¥=（V/V0）/（V¥/V0）=V/V¥
l F=加絮凝剂时、F¥=不加絮凝剂时沉降容积比；V=加絮凝剂时、V¥=不加絮凝剂时沉降容积；
l b表示絮凝的程度。即絮凝引起的V（沉降容积）增加的倍数
l 例子：100ml，V¥=20ml，V=80ml
l F¥=0.2,F=0.8, b=4
l b越大，表示絮凝效果越好，混悬剂越稳定
l b可用于评价絮凝剂，预测混悬剂的稳定剂
4.重新分散试验（Redispersion）
l 测定方法：混悬剂置于100ml具塞量筒内，静置一定时间，然后以20r/min的能速旋转一定时间
l 评价：沉降物应重新分散，否则视为不合格
5. ζ电位与流变性 (ζ potential and Rhedogic property)
2.8乳 剂(Emulsions)
(一)基本概念
1.乳剂的定义
l 乳剂是指互不相溶的两种液体，其中一种液体以微滴形式分散于另一种液体中，形成的非均相液体制剂
l 分散相，内相，非连续相
l 分散介质，外相，连续相
2.乳剂的类型
l o/w、w/o、w/o/w、o/w/o
l 常规乳剂(um)、亚微乳(0.1-0.5μm)、纳米乳(微乳，〈100nm)
l 静注、肌注、口服、外用、气雾剂、栓剂
类型取决于: 乳化剂的种类，相体积分数
3.乳剂类型的鉴别#
l O/W:白色，无油腻，导电，水可稀释，水性染料使外相染色，油性染料使内相染色，在滤纸上扩散快
l W/O: 相反
4.乳剂的特点
l 分散度大，吸收迅速，生物利用度高
l 使油溶性药物剂量准确，使用方便
l 静注给药后分布快、药效高，具有靶向性
l 外用可改善渗透性，降低刺激性
l 乳剂属于热力学不稳定体系
(二)、乳剂形成理论
1.降低界面张力作用
W = r× DS
例子：
液体石蜡100ml，乳化前界面面积300cm2,
乳滴半径1μm(10-4cm),
新界面面积 S总=NS=3.004´106cm2
油水界面张力 r=57´10-5N/cm
乳化功
W =57´10-5(3.004´106－300)=1712N×cm=17.1J
加1%吐温65，则r’=3´10-6 N/cm
W’=3´10-6 (3.004´106－300)= 90 N×cm=0.95J
2.界面吸附作用##
l Bancroft规则：与乳化剂亲合性大的一相是连续相
l 单分子膜：表面活性剂 降低界面张力，阻碍微滴间的合并，还可使吸附膜荷电，微滴间的静电排斥力
l 多分子膜：亲水高分子化合物 防止乳粒间的合并，同时可增加分散介质的黏度
l 固体粉末吸附膜：形成固体粉末吸附膜，有一定的强度，阻碍乳滴的合并
l 复合凝聚膜：两种物质的极性基相结合，两种物质的极性基与非极性基同时结合
(三)、乳化剂的选择要点与常用乳化剂
1.乳化剂的基本要求
l 表面活性强，界面张力降至10-4N/cm以下
l 迅速吸附在微滴表面，形成牢固的膜，防止微滴合并
l 使微滴荷电，增加微滴间的静电排斥力
l 增加介质的粘度，有利于乳剂稳定
l 乳化剂对酸\/碱\盐稳定,乳化能力不受温度影响
2．乳化剂的选择要点
药物性质，油相种类，乳剂类型，给药途径等
根据给药途径
l 口服乳剂（高分子或非离子型）
l 外用乳剂（品种较多）
l 注射用乳剂（品种有限）
根据乳剂的类型选择
l o/w型：HLB值在8-16
l w/o型：HLB值在3-8
选择混合乳化剂
l 调节HLB值：非离子型表面活性剂HLB值具有加和性
l 改善膜的稳定性
l 增加乳剂的粘度
3.常用乳化剂
表面活性剂类、亲水性高分子化合物类、固体粉末类
表面活性剂类
l 阳离子型（SDS）
l 两性离子型（卵磷脂）
l 非离子型（吐温类、司盘类、泊洛沙姆等）
亲水性高分子化合物
l 阿拉伯胶
l 明胶
l 西黄耆胶
l 杏树胶
固体粉末类
l O/W：氢氧化镁、氢氧化铝、皂土、二氧化硅
l W/O：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁
（四）、乳剂的制备
乳化剂的制备方法#
1. 油中乳化剂法(emulsifier in oil,干胶法)
乳化剂分散于油中Þ加少量水Þ初乳Þ
加水至全量
l 油:水:胶比例=4:2:1(植物油),3:2:1(液体石蜡),2:2:1(挥发油)
l 胶=阿拉伯胶、阿拉伯胶+西黄耆胶
2. 水中乳化剂法(emulsifier in water,湿胶法)
乳化剂分散于少量水中Þ加油Þ初乳Þ
加水至全量
l 油:水:胶比例不变
3. 新生皂法（nascent soap method）
含碱的水相+含脂肪酸的油相Þ
产生新生皂,形成乳剂
l 一般需要高温(70°C)
l 主要用于乳膏剂
l 脂肪酸=硬脂酸、油酸
l 碱=氢氧化钠（O/W）、氢氧化钙（W/O）、三乙醇胺
4. 两相交替加入法(alternate addition method)
乳化剂+交替加少量的水或油Þ乳剂
l 乳化剂=天然胶、固体乳化剂、用量较大
5. 机械法(mechanical method)
油:水:胶Þ机械分散Þ乳剂
6. 微乳的制备(Preparation of microemulsion)
l 一般需要辅助乳化剂
l 表面活性剂有用量较大：占乳剂的12-25%
l 表面活性剂与油的比例较大：如5：1
l 表面活性剂的HLB：15-18
7. 复乳的制备#( Preparation of W/O/W emulsion)
在复乳中，W/O/W比较常用，可用以制备水溶性药物的乳剂，而且也是制备微球制剂的常用方法之一。
制备乳剂的设备#
l 搅拌机
l 乳匀机
l 胶体磨
l 超声分散装置
药物加入的方式
影响制备的因素
乳剂例子：鱼肝油乳剂，炉甘石乳
（五）、乳剂的稳定性#
1. 分层（Creaming）
l 指乳剂在静置过程中乳粒上浮或下沉现象
l 乳剂分层主要由分散相与分散介质的密度差所引起
l 一般是可逆的，充分振摇乳粒可重新分散成均匀的乳剂
2. 絮凝(Flocculation)
l 乳粒聚集成团的现象
l 乳剂的絮凝发生是乳粒表面的ζ电位降低引起
l 乳剂的絮凝是一个可逆过程, 乳粒仍保持乳粒各自完整性
3. 转相(Phase inversion)
l 某些条件的变化而改变了乳剂的类型称为转相
l 转相受外加物质、温度、相容积比等的影响
l 乳化剂的性质改变；转相临界点（表2-12）
l 非离子型受T影响明显：转相温度（PIT）
4. 破乳(Demusification)
l 絮凝的乳粒进一步合并，并与分散介质分离成具有明显界面的两个液相(油、水)，不可逆
(六) 乳剂的质量评价
外观(均匀、乳白色)、乳滴大小及分布、合并速度。
1. 测定乳粒的粒径
l 光学显微镜法
l 库尔特计数器(Coulter counter)
l 激光散射光谱法(PCS)
l 电镜法(TEM)
静脉乳剂粒径约为0.5um以下，其他乳剂根据要求作相应规定
2．测定乳粒的合并速度
测定合并速度常数
lnN=-kt+lnNO
NO：合并前乳滴的总数
N：t时刻尚未合并的乳滴数
K：乳粒合并速度常数，可求合并半衰期
测定稳定常数
Ke=(AO-A)/A´100%
Ke: 稳定常数:离心前后吸收值变化%。Ke值越小越稳定
AO: 离心前乳剂稀释液的吸收值
A: 离心后乳剂稀释液的吸收值
升温法观察乳剂稳定性
l 先低温（约-5℃），后24小时内升温至40℃，如此重复24次
l 从5℃于12小时内升至35℃，重复12次
离心法观察乳剂稳定性
l 药典规定：4000转/分，15分，不应分层
l 高速离心5分钟，低速离心20分钟, 作为评价与比较的标准
l 10cm离心管，3750r/min，5小时，相当于1年自然放置效果
散剂、颗粒剂
一、 固体制剂的相关基础知识
l 固体制剂占临床所用制剂70-80%
l 散剂是其它固体剂型的基础
l 设备多、操作步骤多，因素多
(一) 粉体学（Micromeritics）
l 研究粉体的基本性质及应用的科学
l 粉体，即无数个固体粒子的集合体
l 一般在1um-10mm范围，习惯上小于100um叫粉，大于100um叫粒
l 一级粒子（primary particles）和二级粒子（second particles）
l 粉体具有流动性、可压性、抗变形性等：第四种物态？
l 粉体学和意义？
1. 粒径与粒径分布(size and distribution)
粒径的表示方法#
² 几何学径：长径、短径、定向径（接线径、等分径）、等价径（面积-、体积-、外接圆-）等
² 筛分径：细孔通过相当径（上下筛孔的平均值）
² 有效径：Stocks径（沉降速度等价径）
² 比表面积径：从比表面积计算（-等价径），只能求平均值，不能给出分布
² 平均粒径：平均径（算数-、几何-、重量-、体积-）
中位径（累积中间值）
众数径（频率最高粒子的直径）
粒度分布的表示方法#
² 频率分布：粒径-频率% （质量%、数量%）
² 累积分布：粒径-频率累积%（质量%、数量%）
粒径的测定方法#
l 光学、电子显微镜：几何学径
l 筛分法：几何学径
l 沉降法：沉降速度等价径（有效径）
l 电感应法：体积等价径
l 激光散射法：体积等价径
l 光阻法：体积等价径（适于浓度较低）
l 比表面积法：比表面积径
测定粒径的意义
l 粒子的大小决定溶出的快慢、沉降的速度;
l 粒径分布不均匀容易分层，混合不均，含量差异
l 粒子大小与分布与流动性相关
2. 粒子形态（Particle shape）
l 形态:球形、立方形、片状、柱状、鳞状、棒状、针状、块状、纤维状等;
l 影响到粒子的混合、粉碎、过筛、沉降等
l 形态表示方法：
shape index（形态指数）:
degree of sphericility（球形度,πD2/L）
degree of circularity（圆形度）
shape factor（形状系数）:
体积-（V/D3）、表面积-(S/D2)、比表面积-
coefficient rugosity（皱度系数）
3.粒子的比表面积（Specific surface area）
l 表示方法：体积比表面积（单位体积粉体的表面积）、重量比表面积（单位重量粉体的表面积）
l 与固体粒子的表面吸附能力关系很大
l 测定方法：气体吸咐法、气体透过法
4.粉体的密度与孔隙率（Density and porosity）
粉体的密度: ρ=W/V
与可压性、流动性、填充性等有关
三种V
l 真容积Vt:无任何孔隙的容积(粒子本身容积)
l 粒容积Vg:无粒间空隙容积(内孔隙+粒子本身V)
l 堆容积V:颗粒间空隙+内孔隙+粒子本身容积
测定方法：分别为氮气置换法、液体（汞）置换法、量筒振动法
高压密度、轻质、重质
三种密度
l 真密度(true density): ρt=W/Vt
l 粒密度(granule density): ρg=W/Vg
l 堆密度(bulk density): ρb=W/V
粉体的孔隙率(Porosity)
l 孔隙容积占粉体总容积的比例
l 三种孔隙率
ε内=(Vg-Vt)/ Vg =1-ρg/ρt
ε间=(V-Vg)/ V = 1-ρb/ρg
ε总=(V-Vt)/ V =1-ρb/ρt
l 与流动性有关, 蔬松，流动性差，分装准确性差
与可压性有关；
与填充性有关；
5．粉体的流动性与填充性
粉体的流动性(Flowability)#
影响因素包括：粒子大小（200um），形状，含水量，电荷，助流剂等
休止角(angle of repose):
粉体自由堆积成的锥形体的斜面与水平面的最大夹角
l 测定方法：
l 休止角越小，流动性越好；
l 一般£30°C很好，£40°C可满足生产需要？
流速(flow velocity):
单位时间内从一定孔径中流出的速度
l 测定方法：
l 流速越大，流动性越好
压缩度(Compressibility)：可压缩的程度？
l 测定方法：C=((ρf-ρ0)/ρf)´100%(松、最紧密度)
l C越小，可压缩性越差，流动性越好
l 20%以下，流动性好，以上变差，40%以上，极差
粉体的填充性
l 松比容 单位重量粉体的体积 u = V / W
l 堆密度: 单位体积粉体的重量 ρ= W / V
l 空隙率：孔隙容积占粉体总容积的比例 ε=(V-Vt)/ V
l 空隙比：孔隙容积占粉体真容积的比例 e=(V-Vt)/ Vt
l 填充率：粉体真容积与堆容积的比 g=Vt/V=1-ε
如空隙率占20%，填充率就是80%
(二)、固体药物的吸湿
（Moisture absorption, hydroscopic）
l 定义：固体药物表面吸附水分子的现象
l 原因：空气水蒸气分压>药粉饱和水蒸气分压
相反，发生风化
1.临界相对湿度(Critical relative humidity,CRH)
l 药物吸湿性急剧增加时所对应的相对湿度
l 水溶性药物有特定的CRH，难溶性药物无
l CRH高，药物吸湿性差
2.固体混合物的吸湿
l 水溶性药符合Elder假设：
CRHAB=CRHA×CRHB
l 难溶性药：吸湿量有加和性
(三)、固体制剂的溶出（Dissolution）
Noyes－Whitney方程：
dC/dt=KS(Cs-C)
K=D/Vh
可简化：dC/dt=KSCs
二．散剂(Powders)
(一)散剂的基本概念
1.散剂的定义与分类
l 定义：系是指药物与适宜辅料经粉碎、均匀混合而成的干燥粉末状制剂
l 分类：内服、局部；单方、复方；单剂量、多剂量；浸膏、泡腾、中药散剂等；
l 皮肤用的也叫撒粉、或撒布粉
2.对散剂的要求
l 内服散剂应为细粉，局部用散剂应为极细粉
l 散剂应干燥、松散、混合均匀、色泽一致
l 用于深部组织创伤或损伤皮肤的散剂应无菌
l 散剂中可含有或不含辅料，内服散剂的辅料有矫味剂、芳香剂、着色剂等
3.散剂的特点
l 比表面积大，易分散，奏效快
l 制法简单，容易分剂量
l 便于小儿服用
l 散剂不含液体，比较稳定
l 外用时，覆盖面积大对外伤可起到保护、吸收分泌物、促进凝血和愈合的作用
l 剂量大时，不如丸剂、片剂便于服用
l 腐蚀性较强、易挥发、对光、湿、热不稳定的药一般不宜制成散剂
(二).散剂的制备
物料→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装→成品
用于有创伤、溃疡面散剂，应在清洁避菌环境下操作。
1.粉碎(Crushing)
粉碎的目的
l 粒径减小，比表面增加，提高生物利用度
l 调节药粉流动性、改善混合均匀性、降低药粉对创面的机械刺激性
l 加速药材中有效成分浸出
l 便于进一步制成各种剂型(混悬剂、散剂、片剂、胶囊剂等)
粉碎的要求：哪些需要细粉，哪些不需要
粉碎的原理#(Principles)
粉碎过程一般是利用机械力部分破坏物质分子间的内聚力，使药物颗粒变小，表面积增加，即机械能转变成表面能的过程
粉碎的方法
混合粉碎和单独粉碎
l 单独粉碎：一般药物、氧化性、还原性药物、贵重药物、刺激性药物等
l 混合粉碎：性质及硬度相似者、粘性药物
干法粉碎和湿法粉碎
l 干法粉碎：一般药物(水分<5%脆性增加)
l 湿法粉碎：贵重、毒剧、难溶、质硬药物(高效，无尘，粉细)
l 加液研磨法、水飞法
例子:朱砂、炉甘石、滑石
低温粉碎
l 适用：常温下发粘、难粉碎物料
l 原理：低温时脆性增加
微粒结晶法(Cristallization)
l 系将药物的过饱和溶液在急速搅拌下骤然降温，快速结晶制得微粉
l 或转化溶剂而得微粉。所得粒度也可以比较小
粉碎器械(Machinery)
研钵、球磨机、流能磨、万能粉碎机
研 钵（Mortar/Muller/Grind）
l 材料：瓷、玻璃、玛瑙、金属制造
l 特点：手工操作，实验室多用
l 注意点：加量≤1/4体积，杵棒起点和方向
球磨机(Ball mill)#
l 构成：不锈钢、瓷圆柱筒+钢球、瓷球
l 原理：电动机带动圆柱筒转动，圆球运动产生撞击、研磨，使药物粉碎
l 特点：结构简单，密封，粉尘少；可用于毒剧、贵重、吸湿性、刺激性、易氧化药、无菌产品；可干法或湿法
流能磨(Fluid-energy mill)#
l 原理：高压气流使颗粒之间、颗粒与室壁之间碰撞、摩擦
l 结构：似空心轮胎，由喷嘴、粉碎室、分级器、送料器待构成
l 特点：温度较低；粉碎与分级同时完成；可得5mm以下均匀的极细粉末
冲击式粉碎机(Impact mill)#
l 结构：旋转盘+钢齿；固定盘+钢齿；筛网
旋转轴+锤头+筛网
l 原理：剪切、撞击；通过筛网
l 特点：可适用于脆性、韧性物料，应用广泛
2.筛分(Sieving, sieve)
粉碎后的药物借助筛网将粗粉与细粉进行分离的操作，又称为筛分法
筛的种类
l 筛的分等：
u 药筛：按筛孔大小(号)
u 工业筛：按每英寸（25.4mm）所含筛孔数目(目)
l 制法：模压筛、纺织筛
l 筛线：金属(铜、镀锌、不锈钢)、尼龙
过筛注意事项
（1）不断振动
（2）粉末应干燥
（3）控制进料量、物料过筛速度
（4）防止粉尘飞扬
（5）粉碎、过筛联动化
过筛的器械#
手摇筛
l 操作：取所需要号数的筛套在接受器上，上面加盖，用手摇动过筛
l 特点：适于小量、毒药、刺激性、质轻药粉；亦用于粒度分布测定；应密闭，避免细粉飞扬
电动筛
l 振动筛粉机(偏心轮)
l 悬挂式偏重筛粉机
l 电磁簸动筛粉机
3.混合(Mixing)
使药物各组分在散剂中分散均匀，色泽一致，以保证剂量准确，用药安全有效
混合方法：
l 搅拌混合、翻转混合
l 研磨混合
l 过筛混合
混合机理；对流混合、剪切混合、扩散混合
影响混合效果的因素：粉体、设备、操作条件
混合器械#：
混合筒、槽形混合机、双螺旋锥形混合机
混合的一般原则
l 组分的比例量--等量递加法/加液分散法
l 毒剧贵重药--倍散
10、100、1000倍散；剂量小倍数高；稀释剂和色素；
l 组分的堆密度
l 混合器械的吸附性
l 含液体或结晶水的药物
l 药物的吸湿性
l 颗粒的形状
l 粉末的带电性（抗静电剂）
l 低共熔现象
4.分剂量(分装)（Subpackage）
l 目测法
l 重量法
l 容量法
(三)、散剂的质量检查(QC)
粒度（筛分法）、外观均匀度（5cm2）、干燥失重（105°C）、装量差异（单剂量包装）、装量（最低装量）、无菌（烧伤等）、微生物限度
(四)、散剂的举例
1.痱子粉
[处方]
滑石粉 677g &nbs, p;
水杨酸 14g
氧化锌 60g
硼酸 85g
升华硫 40g
麝香草酚 6g
薄荷脑 6g
薄荷油 6g
樟脑 6g
淀粉 100g
[制法]
l 将薄荷脑、麝香草酚和樟脑研磨形成低共熔物，与薄荷油混匀
l 将水杨酸、硼酸、升华硫、氧化锌、淀粉、滑石粉共置于球磨机中混合粉碎成细粉，过100～120目筛
l 将此细粉置混合筒内，喷入含有薄荷油的上述低共熔物，混匀过筛即得
[用途]
本品有吸湿、止痒及收敛作用，适用于汗疹、痱子等
2.硫酸阿托品散(1000)
[处方] 硫酸阿托品 1.00g
1%胭脂红乳糖 0.5g
乳糖 998.5g
[制法]
l 研磨乳糖使研钵内壁饱和后倾出
l 将硫酸阿托品和胭脂红乳糖置于研钵中研磨均匀
l 再按等量递加法逐渐加入所需要的乳糖，充分研匀，待全部色泽均匀即得
[用途]
胆碱受体阻断药。解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，扩大瞳孔，用于胃肠道、肾、胆绞痛等。
[注释]
1%胭脂红乳糖的制备方法：
l 取胭脂红于研钵中，加90%乙醇10～20ml，搅拌
l 再加入少量的乳糖研磨均匀，至全部乳糖加入并混和均匀
l 于50～60°C干燥，过筛即得
三、颗粒剂（granules）
(一)、颗粒剂的定义
l 药物与适宜的辅料制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂
l 粉末状、细粒状称为细粒剂
(二)、颗粒剂的分类
可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂、泡腾颗粒剂、肠溶颗粒剂、缓释颗粒剂、控释颗粒剂
(三)、颗粒剂的特点
l 飞散性、附着性、聚结性均较小
l 流动性好，有利于分剂量
l 服用方便
l 中药颗粒剂是汤剂、浸膏剂的创新
(四)、颗粒剂的制备
粉碎→过筛→混合→制软材→制粒→干燥→整粒→分级→分剂量→包装
颗粒剂的制备
l 制软材：系将药物与辅料等混合后，加入粘合剂溶液或润湿剂进行混合制成软材。
l 制粒：颗粒剂常采用挤出制粒法。
l 干燥：常采用烘箱加热法、真空干燥和流化床干燥等。
l 整粒与分级：
l 分剂量与包装
(五)、颗粒剂的质量检查
粒度（筛分法）、干燥失重（105°C）、溶化性（可溶性颗粒；泡腾颗粒）、装量差异（单剂量包装）、装量（最低装量）
l 泡腾颗粒：6袋，15-25°C的200ml，5分种内完全分散或溶解
l 可溶性颗粒:10g, 热水200ml，搅拌5分种，全部溶化或轻微浑浊，不得有异物
（六）、颗粒剂举例
1．复方维生素B颗粒剂（1000 g）
[处方] 盐酸硫胺 1.2g
核黄素 0.24g
盐酸吡多辛 0.36g
烟酰胺 1.20g
泛酸钙 0.24g
苯甲酸钠 4.0g
枸橼酸 2.0g
橙皮酊 20ml
糖粉 986g
水 适量
[制法]
l 核黄素与糖粉混合粉碎3次，过80目筛
l 盐酸硫胺、烟酰胺与上述粉末混匀
l 其它成分溶于水作为润湿剂
l 制粒，60-65°C干燥，整粒，分级，包装即得
2．布洛芬泡腾颗粒剂（100袋）
[处方] 布洛芬 60g
交联CMC钠 3g
PVP 1g
糖精钠 2.5g
无水碳酸钠 15g
橘子香料 14g
MCC 15g
蔗糖粉 350g
苹果酸 165g
碳酸氢钠 50g
SDS 0.3g
异丙醇 适量
[制法]
l 布洛芬、交联CMC钠、MCC、蔗糖粉、苹果酸混匀，过筛，与糖精钠混匀
l PVP异丙醇溶液用于制粒
l 颗粒干燥，过30目筛，与其余成分混匀
l 分装入透水性差的包装袋中
一、胶囊剂（Capsules）
Microcapsules, anocapsules, Encapsulization
(一)、胶囊剂的基本概念
1.胶囊剂的定义
药物（辅料）充填于空心胶囊或软质囊材中制成的制剂
2.胶囊剂的分类
l 硬胶囊剂(Hard capsules)
l 软胶囊剂(Soft capsules)
l 肠溶胶囊剂(Enteric capsules)
l 速释、缓释、控释胶囊剂(Colon-targeted, pH-sensitive…)
l 局部用胶囊
3.胶囊剂的特点
①掩味，减少刺激性
②可提高生物利用度
③提高稳定性
④液体药物固体化
⑤可延缓药物的释放
⑥可定位释药
⑦整洁、美观、易服用，易识别，携带方便
4.不宜制成胶囊剂的情况
l 药物的水溶液或稀乙醇溶液
l 易溶性、刺激性药物（氯化钠、溴化物、碘化物）
l 易风化药物
l 吸湿性药物
l 乳剂（W/O，O/W）
l 小分子的有机药物（醇、酮、酸等）
(二).胶囊剂的制备
1.硬胶囊剂的制备
l 将药物粉末、颗粒，药物与辅料制成的粉末、颗粒, 小丸、片剂、小胶囊、油状溶液、混悬液、乳液、糊状物等，填充于空硬胶囊中制成
l 制备过程：空硬胶囊制备、物料准备、填充、（封口、除尘、重量检查）、质检、包装
空硬胶囊的组成
l 主材：明胶(gelatin)
l 增塑剂：CMC钠、HPC、山梨醇、甘油等
l 胶冻力增强剂：琼脂
l 表面活性剂：月桂醇硫酸钠
l 遮光剂：二氧化钛
l 防腐剂：尼泊金等
l 芳香性矫味剂、着色剂
空硬胶囊的制备#
² 溶胶、蘸胶、干燥、拔壳、切割、整理
² 温度、湿度、洁净度
空胶囊的质量标准与贮存条件
空硬胶囊的选择#
l 类型：普通型、锁口型；
透明，不透明，各种颜色
l 大小：000、00、0、1、2、3、4、5号
l 体积：1-0.15ml
l 服用粒数：£4粒/次
填充物料的制备与填充#（Filling）
l 填充内容：纯药、药物与辅料的混合物料、速释小丸、缓释、控释小丸、小片剂、小胶囊、油状溶液、混悬液、糊状物等
l 常用辅料：稀释剂（淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖等）、润滑剂（硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等）、崩解剂、助流剂
l 填充方式#：机械、手工
l 胶囊填充机：螺旋式、柱塞式、自由流动式、预压式（可加油、MCC等）
l 特殊胶囊填充机：微量、小片、液体
胶囊的封口(Sealing)
l 封口：明胶带、明胶液、化学法
l 明胶液：一般用明胶乙醇水溶液(或PVP或其它高分子溶液)，50°C，涂在囊体、囊帽套合处，烘干，即得
l 液体胶囊的封口
2.软胶囊的制备
l 软胶囊系指一定量的药液或粉末密封于球形、或其它各种形状的软质囊材中制成的制剂，亦称胶丸剂
l 软胶囊的囊材组成与硬胶囊的相同，具有硬胶囊的优点，特别是弹性大，口感好，更易服用，很受欢迎
l 软胶囊可填充油类、对明胶无溶解的液体药物、药物溶液、混悬液、乳液、半固体物质、固体粉末、颗粒等
l 软胶囊的制备有滴制法和压制法两种
软胶囊壳的组成
² 明胶：增塑剂：水=1：0.5±0.1:1
² 增塑剂：山梨醇、甘油等
² 金属含量等指标
不宜制备软胶囊的情况
l 液体药物含水³5%、水溶液
l 乙醇、酮、酸、酯等（挥发性、小分子有机物）
l 醛类（可使明胶变性）
l 液体药物的pH宜在2.5-7.5（否则易水解）
滴制法
l 滴丸机：贮液槽、定量控制器、喷头、冷却器
l 滴制过程：胶液、药液经双层喷头喷出，胶液把药液包住，滴入冷却液，收集，洗涤，烘干
l 影响因素：胶液配方、粘度；胶液、喷头、冷却液温度；药液、胶液、冷凝液的密度等
l 特点：生产效率低，用于小量制备；一般为圆形胶丸
压制法#
l 工作过程：用明胶与水、甘油等溶解后制成胶板，再将药物置于两块胶板之间，用钢模压制成囊，经适当条件下干燥即得
特点：可连续、自动化生产，产量高，成品率高，装量差异小；可以获得不同形状的胶囊。
3.肠溶胶囊剂的制备
l 目的：用于辛臭味、刺激性、遇酸不稳定、需在肠内吸收或起效的药物
l 方法：
①甲醛浸渍法（胺缩醛反应-甲醛明胶）
②肠溶性材料为原料制备肠溶胶囊（丙烯酸树脂CAP、HPMCP等）
③肠溶性材料对普通胶囊的包衣
④颗粒或小丸包上肠溶衣装入胶囊中
(三)、胶囊的质量检查、贮存
² 外观、装量差异、崩解时限、溶出度等
² 硬胶囊剂应在30分钟内全部崩解；
² 软胶囊应在1小时内全部崩解
£25°C、£RH45%、阴凉处、密闭
(四)、胶囊的举例
1.吲哚美辛胶囊
[处方] 吲哚美辛粉 250g
淀粉 适量 （约2050g）
共制 10000粒
[制法]
l 将淀粉先干燥，过七号筛
l 将吲哚美辛粉与干淀粉混匀，过七号筛两次，充分混匀
l 送检合格后，分装入胶囊
［注释］
l 抗风湿药，具消炎、镇痛、解热作用
l 常用于风湿性或类风湿性关节炎
l 口服一次1粒，一天1－3次
2．速效感冒胶囊
[处方] 对乙酰氨基酚 300g
维生素C 100g
胆汁粉 100g
咖啡因 3g
扑尔敏 3g
10%淀粉浆 适量
色素 适量
制成 1000粒
[制法]
² 原料药分别粉碎、过80目筛
² 10%淀粉浆分别加入胭脂红、橘黄色素或不加色素，制成红糊、黄糊和白糊
² 对乙酰氨基酚分为3份，1份与扑尔敏混匀，红糊制粒
² 1份对乙酰氨基酚与维生素C、胆汁粉混匀，黄糊制粒
² 1份对乙酰氨基酚与咖啡因混匀，白糊制粒
² 三种颗粒干燥后混匀，分装入空胶囊中
3.硝苯地平胶囊
[处方] 硝苯地平 5g
聚乙二醇400 200g
共制成软胶囊 1000粒
[制法]
l 将硝苯地平与1/8的PEG400混合，胶体磨粉碎，加入剩余PEG400混溶，即得透明淡黄色药液
l 配明胶液（明胶100份、甘油55份、水120份）备用
l 23±2°C、RH40％，药液与明胶液用自动旋转轧囊机制成胶丸
l 28±2°C、RH40％下干燥24小时即得
[附注]
l 本品为预防心绞痛和高血压的有效药
l 硝苯地平遇光不稳定，本品操作时宜避光
l 硝苯地平剂量小需加稀释剂
l 硝苯地平在植物油中不溶解，故选用PEG400为溶剂
l PEG400易吸湿可使囊壁硬化，软胶囊在干燥后，囊壁应保留5％的水分
4.维生素软胶囊
[处方] VA 3000U
VD 300U
鱼肝油 适量
明胶液（明胶100、甘油55、水120份）
[制法]
² 取维生素A、D溶于鱼肝油
² 甘油与水热到70-80°C，加入明胶溶化，保温1-2h，除泡，保温下过滤
² 以液体石蜡为冷却液，滴丸法制备，收集冷却的胶丸
² 拭去冷却液，冷风吹4h，烘干4h(25-35°C)
² 石油醚洗2次，乙醇洗1次，烘干2h(30-35°C)
二、丸剂(Pills)
(一)、丸剂的定义、分类
l 定义：药物与适宜辅料均匀混合，以适当方法制成球状或类球状的制剂
l 分类：中药丸剂、小丸剂、滴丸剂、糖丸
(二)、小丸剂（Pellets）
1.小丸剂的定义
l 直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服剂型（常见0.5-1.5 mm）
l 可制成理想的速效、缓释或控释制剂
l 作为剂型一般袋装、品种不多
l 但作为中间体填充于硬胶囊中、制成片剂多见#
2.小丸剂的特点
l 吸收受胃排空影响小，个体差异小
l 减少药物对胃肠道的刺激性
l 表面积大，释药完全迅速，生物利用度高
l 可控制释药速度
l 释药重现性好、安全性好
l 使药物的稳定性增加
l 流动性好，不易碎，加工时易操作、均匀性好
l 含药范围大(1-95%)， 服用方便
l 制备设备要求较高,成本较高
(三)、小丸剂的类型
1．膜控小丸#
l 组成: 丸芯+薄膜衣（速溶、不溶、微孔）
l 释药: 药物的溶解度、小丸粒径、包衣材料的性质、衣膜的厚度及孔隙率(致孔剂)等
2．骨架型小丸
l 组成:疏水性骨架材料单硬脂酸酯、亲水凝胶骨架如HPMC、不溶性材料如EC
l 释药: 药物的溶解度、小丸粒径、包衣材料的性质、骨架的溶解、溶蚀或孔隙率
（四）、小丸剂的辅料
1. 丸芯辅料：骨架材料、稀释剂、粘合剂、空白丸芯
l 疏水性骨架材料：单硬脂酸酯、硬脂酸、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、脂肪酸甘油酯类
l 亲水性骨架材料：MCC、HPMC等
l 不溶性骨架材料：EC、EVA等
l 稀释剂：蔗糖、淀粉、糊精等
l 粘合剂：PVP水溶液或有机溶液，等
2. 包衣材料：成膜材料、增塑剂、致孔剂、润滑剂、表面活性剂
l 包衣材料：HPMC、PVA、PVP、MC、蜡、脂肪酸、虫胶、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、CAP、EC或它们的混合物
l 增塑剂：柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等
l 致孔剂：甘油、聚乙二醇、SDS、MCC、CMC、糖类、氯化钠等
（五）、小丸的制备方法
u 搓丸法
u 泛丸法
u 离心抛射法
u 沸腾床制粒法
u 喷雾制粒法
u 喷雾冻结法
u 液中成球
u 挤压-滚圆成丸法：
u 离心-流化造丸法：
(六)、丸剂的举例
复方苯丙醇胺缓释小丸胶囊
[处方] %
盐酸苯丙醇胺 42.25
扑尔敏 6.76
糖球 22.54
乙基纤维素 10.87
硬脂酸 4.35
聚乙二醇（PEG） 2.17
聚维酮（PVP） 1.43
异丙醇 适量
二氯甲烷 适量
植物油 1.09
柠檬酸三乙酯 1.39
滑石粉 7.15
[制法]
l 10%PVP的异丙醇溶液为粘合剂
l 将盐酸苯丙醇胺与扑尔敏的混合粉末包于糖球上
l 80℃干燥，用同样粘合剂包滑石粉，80℃干燥
l 取乙基纤维素、硬脂酸、聚乙二醇、植物油、柠檬酸三乙酯溶于二氯甲烷与异丙醇的混合溶媒中包衣达所需要的厚度
l 干燥装入硬胶囊中即得
乙基纤维素为不溶性缓释材料，PEG起致孔剂的作用。
苯丙胺缓释小丸
[处方]
硫酸苯丙胺
氢氧化钙
结晶蔗糖
糖浆
滑石粉
单硬脂酸甘油酯
聚乙二醇（PEG）
白蜂蜡
四氯化碳
[制法]
² 在包衣锅内，以糖浆为粘合剂，将主药与氢氧化钙的混合物包于结晶蔗糖表面，吹干，重复三次
² 用滑石粉包粉衣层，干燥
² 过12目筛，取1/4另存
² 其余用蜡溶液包衣增重10%，取1/3另存
² 其余用蜡溶液包衣增重10%
² 三种小丸混合，装胶囊
本品30分种达Cmax，药效持续11小时。
剂型设计与处方前研究
Dosage Form Design and Preformulation
剂型设计
剂型设计的基本原则
l Safety： 局部/口服/全身、血浓/分布改变、辅料
l Efficacy： 吸收速度与程度、药效学
l Controllability： 可控性（质量）
l （Stability）： 稳定性/有效期
l Compliance： 途径/用法用量/外观大小形状/色/味
根本目的：安全、有效、质量可控、方便
剂型设计
制剂设计的依据
1. 药物生物学性质
l 吸收的速度和程度：一般BA0.6以上口服,0.3以下注射,
n 0.3-0.6两可;
l 消除速度：降解与排泄太快,可能注射药效差
l GI中不稳定性;太差不能口服给药
l 体内分布情况等:血-(脑)屏障影响给药途径
l 毒性或刺激性等:不能在敏感部位给药
药物的生物学性质：剂型因素对吸收的影响
(1) 包括剂型、给药途径、处方、工艺
(2) 药物→崩解→溶出→吸收→体内→靶点→疗效
(3) 液体制剂>固体制剂
(4) 水溶液型>油溶液
(5) 溶液型 > 胶体型 > 乳剂型 > 混悬型
(6) 散剂>胶囊剂>片剂(速溶>普通>包衣)>SR/CR
(7) iv>im>po（BA=？可以口服？其它非注射给药？）
2.药物的理化性质
(1) 物理状态：固体制剂稳定、剂量准、生产效率高、使用方便，口服固体制剂占70%
(2) 溶解度：水溶性好的做注射剂、溶液剂
(3) 溶出速率：难溶性/溶出慢，制剂技术增加溶出
(4) 分子量：太大不易吸收，大分子一般注射给药
(5) pKa：未解离型易吸收；离子型可通过水性通道吸收
(6) 分配系数：适当的脂溶性有利于吸收，但太强吸收少
(7) 多晶型：溶解、溶出、稳定、吸收（可的松5种晶型）
(8) 挥发性：微囊化，软胶囊，软膏等
(9) 粉体学：处方调整
(10) 稳定性：酶、酸碱环境、配伍问题(复方、辅料)
(11) 熔点:对TTS,固体分散等要求较低的熔点
3.临床治疗的需要
(1) 全身起效/局部起效？（作用部位？）
(2) 急症、重症？
(3) 速效、长效？
(4) 治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）
(5) 长期用药、短期用药、一次性用药？
(6) 特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达
(7) 特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能降低
(8) 用药的顺应性
(9) 靶向性？
药物的生物学分类系统（BCS）
(1) 溶出度好，生物膜透过性好：知合所有剂型
(2) 溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好，增加溶出
(3) 溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差，注射好
(4) 溶出度差，生物膜透过性差：注射好
*体内外相关性：体外溶出与体内吸收
4.其它方面
剂型的选择
普通制剂-DDS
口服给药（占70%以上）：
l 溶出度较高
l 口服吸收好
l 口服吸收不太，但制剂技术可能改善时
l 长期用药
l 用于胃肠道给药
l 使用方便、安全、自然：尽可能首选
注射给药：
(1) 水溶性好
(2) 口服吸收不好
(3) 在胃肠道中不稳定
(4) 急救、重症、速效（如麻醉）
(5) 不能口服的病人
(6) 长效（如微球）
(7) 特殊情况（如植入剂）
皮肤/粘膜给药
l 用于不同的局部
l 作用持久而稳定（如贴剂）
l 使用方便、安全
l 口服给药首过作用强（舌下、直肠等）
l 发挥速效作用（如吸入、舌下）
l 其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药）
制剂的处方前研究
Preformulation
1.文献调查
上市？专利？研究进展？生物学特性、理化特性、临床需求，市场、生产成本，等等
检索方法：
2.理化性质的测定
l 结晶性/显微镜：结晶、无定形；晶型（针、方、片）
l 多晶型/熔点、热分析、IR、X衍射、显微技术等
l 溶解度/平衡溶解度：饱和-过滤-测定
l 溶出速率/恒定表面法、悬浮法
l 分配系数/摇瓶法：水/正辛醇-振摇-分出水相-测定：
l P=（C-CW）/CW
l pKa/电位滴定、分光光度法、溶解度法
l 吸湿性/吸湿曲线、CRH
l 制剂的处方前研究
l 粉体学/粉体物性测定仪
l 粒度大小、分布、密度、流动性、压缩性、润湿性等
l 稳定性/影响因素试验：含量、有关物质（破坏性试验）
3.生物学特性测定：BCS？
l 对生物膜的通透性
l 在GI中的吸收是否存在部位物异性
l 在GI中的稳定性，等等
4.主药与辅粒与相互作用
一般是针对创新药物
l 试验方法：HPLC、DSC等
l 常规试验：药/1种辅料一定比例-封于小瓶（部分加水5%）-不同T/光-不同时间-分析
l 加速试验（高温、高湿）：药/1种辅料一定比例-混合-不同T/RH-不同时间-分析
l 多种辅粒试验：药/多种辅料-多个处方-（部分加水20%）-不同T/光-不同时间-分析
优化设计的方法学
l Simplex method
l Lagrangian’s method
l Response surface method
l Factorial design
l Central composite design
l Orthogonal design
l Uniform design
总结
l 根据剂型设计的4大原则
l 按照剂型设计的4个主要依据
l 进行充分的处方前研究
l 通过科学的试验
l 确定给药途径、剂型
l 确定最终的处方、制备工艺
剂型设计的基本原则是安全、有效、质量可控、使用方便；
剂型设计的主要依据是药物生物学性质、药物的理化性质、临床治疗的需要
处方前研究的主要内容有文献调查、药物的理化性质的测定、药物的生物学特性测定、主药与辅粒与相互作用
剂型设计的一般程序一般是：根据剂型设计的4大原则，按照剂型设计的主要依据，进行充分的处方前研究，通过科学的试验分别确定给药途径和剂型，通过放大与质量检查等最终确定的处方和制备工艺
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